Melatonin

Melatonin er et naturligt hormon som især produceres i en lille kirtel kaldet koglekirtlen og frigøres ud i blodet(1). Melatonin har en vigtig funktion i reguleringen af vores døgnrytme og søvncyklus. Produktionen af melatonin opstår efter et signal fra den supranukleære kerne, som er det område i hjernen, som styrer vores døgnrytme (vores biologiske ur). Når mørket falder på, opfattes dette af den supranukleære kerne, som herved sender signal til koglekirtlen om at udskille melatonin. Om morgenen når det bliver lyst, vil lys hæmme udskillelsen af melatonin, hvilket medfører lave niveauer af melatonin i blodet i løbet af dagen. Hos raske voksne kan melatonin-niveauet således være op til 6 gange højere om natten end om dagen(2). Lys med en intensitet på 2000-2500 lux (svarende til lyset udendørs uden direkte sollys) i 2 timer undertrykker fuldstændig udskillelsen af melatonin, hvorimod indendørs lys men en intensitet på 50-300 lux (svarende til lyset i en stue om aftenen) kun delvist hæmmer melatonin-udskillelsen(3) (se mere om lysstyrke i artiklen om lys og lysterapi). Hos raske voksne produceres der i gennemsnit 0,1-0,9 mg melatonin dagligt (4).

Melatonin-niveau i løbet af livet

Det natlige niveau af melatonin er lavest hos helt små babyer (<3 måneder), hvor der ikke findes forskel mellem niveauet om dagen eller om natten(5). Dette stemmer meget godt overens med, at der ikke endnu er etableret en døgnrytme hos helt små babyer. I løbet af 3-6 måneders-alderen begynder melatonin niveauet om natten at stige, og de højeste melatoninniveauer findes hos helt små børn (1-3 år). Herefter falder niveauet voldsomt i løbet af barndommen og ungdommen, hvorefter der ses et mere moderat fald i løbet af voksenalderen og alderdommen(5). Det store fald i barndommen og ungdommen menes at skyldes den voksende, hvorved den sammen mængde melatonin giver anledning til en lavere koncentration i blodet, snarere end en lavere produktion af melatonin. Derimod menes faldet i voksenalder/alderdom at skyldes en aldring af koglekirtlen, så den producerer en mindre mængde melatonin(5). Den lavere koncentration af melatonin hos ældre menes at være medvirkende til at ældre mennesker har større risiko for at udvikle forstyrrelser i døgnrytmen som fx. søvnforstyrrelser og delir(6).

Melatonins funktioner

Melatonin har flere funktioner, men mest kendt er den søvnfremkaldende effekt. Melatonin stabiliserer døgnrytmen og sikrer et stabilt skift mellem vågentid og søvn. Dette sker bl.a. ved at melatonin er med til at stimulere fald i temperaturen (en funktion som fremmer søvn)(7). I en meta-analyse som sammenfattede den videnskabelige evidens af en effekt af melatonin på forskellige søvn parametre, rapporterede forfatterne, at melatonin var signifikant associeret med hurtigere indsovning hos personer med søvnløshed (7). Dog var effekten lille (gennemsnitlig 5 min i forhold til placebo). Hos personer med forsinket søvnfase øgede melatonin gennemsnitlig indsovningen med 22 minutter, mens melatonin var associeret med forbedring af muskel atonien hos patienter REM-søvnforstyrrelse (se artikel om REM-søvnforstyrrelser).

Ud over dette har melatonin flere fysiologiske funktioner, bla. er melatonin en vigtig antioxidant, den har betydning for bekæmpelse af betændelsesreaktioner og endelig er den væsentlig i reguleringen af blodtrykket.

Antioxidanter er molekyler, som hæmmer frie radikaler. Frie radikaler er ustabile molekyler, som kan skade celler og cellestrukturer. Frie radikaler skabes fx som reaktion på udsættelse for stråling, forurening eller som reaktion på en usund livsstil som rygning, alkohol og fed kost. Der findes altid et lille niveau af frie radikaler i kroppen og et moderat/lavt niveau vurderes også at have en fordelagtig betydning i forhold til bekæmpelsen af infektioner(9). Hvis der dog sker en ubalance mellem mængden af frie radikaler og antioxidanter i kroppen, kan der opstå det, som kaldes oxidativt stress. Oxidativt stress opstår, når mængden af frie radikaler overstiger mængden af antioxidanter. Antioxidanter som fx. melatonin kan stabiliserer frie radikaler, hvorved kroppen bekyttes mod den skadelige effekt af frie radikaler. Melatonin er en meget potent fjerner af frie radikaler - endnu mere potent end vitamin E som normalt bruges som reference(8). Melatonin synes specielt effektiv til at beskytte hjernen, dels ved at stabilisere frie radikaler i hjernen (10), men også ved at stimulere flere andre antioxidanter i hjernen og ved at styrke cellemembranernens modstandskraft overfor oxidativt stress(11). 

Melatonin er et antiinflammatorisk stof, som undertrykker niveauet af proinflammatoriske molekyler som fx. IL-6, TNF-alfa og IL-1beta. Disse proinflammatoriske molekyler er med til at skabe lavt betændelsesniveau i kroppen som er blevet associeret til udvikling af adskillige kroniske sygdomme som fx. hjerte-karsygdom og cancer men også psykiske sygdomme som depression og skizofreni. Melatonin er blandt andet med til at dæmpe betændelsesniveauet i hjernen (12).

Melatonin er også fundet at have betydning for blodtrykket. En metaanalyse fra 2019 (en metaanalyse er en samlet analyse bestående af alle publicerede studier på området) undersøgte effekten af melatonin-tabletter på blodtrykket hos personer med metabolisk syndrom (samling af risikofaktorer for hjertekarsygdom: forhøjet fedt i blodet, forhøjet blodtryk, risiko for type 2 sukkersyge og overvægt). Forfatterne fandt, at melatonin-tabletter signifikant nedsatte både det systoliske og diastoliske blodtryk efter behandling med 2-10 mg melatonin i op til 12 uger (13).

Indikationer for Melatonin supplement

Melatonin supplement er blevet brugt i over 20 år som behandling især af jetlag og andre døgnrytmeforstyrrelser. I Danmark er melatonin anbefalet til behandling af jetlag samt til behandling af søvnløshed hos børn og unge i alderen 6-17 år med ADHD, hvor andre metoder ikke har været tilstrækkelige (14).

Typer af melatonin formuleringer

Overordnet findes der to slags tabletter: almindelige (immediate-release) og depottabletter. Immediate-release tabletter opløses umiddelbart efter, de er indtaget og virker derfor kortvarigt efter indtag. Depottabletter, derimod, opløses mere gradvist og afgives hermed langsommere til mavesækken og tarmen, hvorved varigheden af tabletten bliver mere langvarig. Når man tager almindelige (immediate-release) melatonin tabletter (kendt under navnet Melatonin) vil den højeste koncentration af melatonin være efter ca. 50 min efter indtag. Stoffet omsættes hurtigt i leveren, så efter ½-1 time vil kun halvdelen af stoffet være tilbage i blodet (halveringstiden). For melatonin depottabletter (fx. kendt under navnene Circadin, Mecastrin eller Slenyto) vil den højeste koncentration i blodet først være der efter 3 kvarter til 2 timer (fastende indtag) eller op til 3 timer, hvis tabletten sker samtidig med fødeindtag. Halveringstiden er 3-4 timer, så den kliniske effekt er forventelig lidt længerevarende(14). Halveringstiden afhænger dog af flere faktorer, og generelt har børn (inden puberteten) en lidt kortere halveringstid end voksne (15).

Hvordan, hvornår og hvor meget bør tages?

Melatonin bør tages 1-2 timer før sovetid. Hvis man tager melatonin sammen med et måltid, vil virkningen holde en lille smule længere, fordi optagelsen forsinkes.

Man bør tage et sted mellem 1-6 mg melatonin om aftenen. Generelt er melatonin meget ufarligt at indtage og det har få bivirkninger, men som gældende for al anden medicin bør man starte med lav dosis, dvs. 1-3 mg og evt. øge dosis ved manglende effekt. Ifølge en rapport fra lægemiddelstyrelsen vil overdosering typisk resultere i øget døsighed (17). I studier hvor den antioxidative effekt af melatonin undersøges, rapporteres det at doser op til 300 mg pr dag i op til 2 år vurderes veltolererede (16). Generelt bør man dog kontakte en læge mhp. vurdering, såfremt man har overdoseret melatonin.

I behandling af jetlag tages melatonin i op til 5 dage, med en anbefalet startdosis på 2 mg. Umiddelbart synes virkningen af melatonin bedst ved rejser i østlig retning, men det kan bruges i rejser i begge retninger. Ved rejser vestpå, hvor man nogle gange oplever for tidlig opvågning, kan man tage 0,5 mg melatonin sidst på natten (15).

Hos børn og unge med ADHD (6-17 år) tages 1-2 mg ½-1 time før sovetid. Ved manglende effekt kan der øges med 1 mg om ugen. Effekten bør revurderes efter 3 måneder og herefter halvårligt. Man bør overveje seponeringsforsøg for at se om man kan klare sig uden melatonin (14).

Hvad bør man være opmærksom på, hvis man tager melatonin?

Ligesom med meget andet medicin, bør man være tilbageholdende med at bruge melatonin, hvis man lider af nyre- eller leversygdomme. Melatonin fjernes primært fra blodet via leveren, så hos mennesker med leverskade vil man kunne risikere forhøjede niveauer af stoffet, bl.a. om dagen, hvilket kan give anledning til uønsket træthed. Hvis man tager anden medicin, som nedbrydes via de samme leverenzymer som melatonin(CYP1A2), vil dette øge også kunne koncentrationen af melatonin. Dette gælder fx. det antidepressive middel Fluvoxamin(19).

Ligeledes bør man være opmærksom på øvrige livsstilsfaktorer samtidig med indtag af melatonin. Ved indtag af melatonin sammen med koffein øges koncentration af melatonin(20). Derimod vil rygning nedsætte koncentrationen af melatonin (20), hvilket muligvis kan nedsætte effekten af melatonin ifgl. indlægssedlen (21). Det er dog vigtigt at man ikke 100% kan sammenholde koncentrationen i blodet med den kliniske effekt.

I indlægssedlen fremgår det desuden, at alkohol kan nedsætte melatonins søvninducerende effekt (21).

Hos patienter med sukkersyge, vil melatonin muligvis kunne påvirke blodsukkerniveauet i blodet. Videnskabelige studier har dog været meget uenige om, hvorvidt melatonin øger eller nedsætter blodsukkeret, blodsukker-tolerancen og risikoen for diabetes. En hypotese er, at påvirkning af blodsukkeret afhænger af timingen af melatonin indtaget: Hvis fødeindtag og højt melatonin-niveau er til stede samtidig (hvis man fx. spiser om natten) nedsætter dette blodsukker tolerancen, hvorimod høje niveauer af melatonin i faste perioder mellem måltider sænker blodsukkerniveauet (22).

I indlægssedlen fremgår desuden, at man bør være forsigtig med melatonin, hvis man har epilepsi. Nyere studier tyder dog på, at melatonin potentielt kan have en antiepileptisk effekt (23).

Mulige helbredseffekter af melatonin

I en umbrella meta-analyse fra 2022 med en systematisk gennemgang af opsamlinger af meta-analyser, undersøgte forfatterne effekter af melatonin tilskud på forskellige helbredsoutcomes (24). Samlet set blev det rapporteret:

• Melatonin sænkede blodtrykket hos psykiatriske patienter og patienter med metabolisk syndrom

• Bedring af indsovning og samlet søvnvarighed hos børn og unge og hos patienter med søvnforstyrrelser eller børn med ADHD.

• Sammenhæng med mindre postoperativ smerte 24 timer efter operation

• Bedring i fasteblodsukker

• Øget remission af cancer

• Øget 1-årsoverlevelse efter cancer

• Færre bivirkninger i forbindelse med kemoterapi

• Ingen effekt på kognitiv funktion hos demens patienter

  
  

Mulige bivirkninger

Bivirkninger beskrevet i indlægssedlen er hyppigst hovedpine og søvnighed. 

I et sammenfattende studie (25) publiceret i 2022 som beskrev resultaterne af 37 randomiserede placebokontrollerede studier (inkluderende 1625 personer) som havde undersøgt melatonins bivirkninger, beskrev forfatterne at der generelt var få bivirkninger blandt personer, der fik aktivt melatonin: 

• 1.66% rapporterede søvnighed om dagen

• 0,74% rapporterede hovedpine

• 0,74% beskrev anden søvn-relateret bivirkning (fx. livlige drømme)

• 0,74% rapporterede svimmelhed 

• 0,62% rapporterede kuldskærhed 

  
  

De fleste bivirkninger forsvandt spontant i løbet af nogle dage uden ændring eller nedjustering af melatonin dosis. Der fandtes ingen livstruende bivirkninger og der fandtes heller ingen tegn på en øget risiko for kramper blandt patienter med epilepsi. Der var heller ingen klar sammenhæng mellem dosis og niveauet af bivirkninger.

Samlet set er melatonin veltolereret og sikkert med oftest med ingen eller få, typisk milde og forbigående bivirkninger.

Referencer

1. Brzezinski A. Melatonin in Humans. New England Journal of Medicine. 1997;336(3):186-95.

2. Ibrahim MG, Bellomo R et al. A double-blind placebo-controlled randomised pilot study of nocturnal melatonin in tracheostomised patients. Crit Care Resusc. 2006;8(3):187-91.

3. Bojkowski CJ, Aldhous ME, English J, Franey C, Poulton AL, Skene DJ, et al. Suppression of nocturnal plasma melatonin and 6-sulphatoxymelatonin by bright and dim light in man. Horm Metab Res 1987;19:437–40.

4. Scholtens RM, van Munster BC et al. Physiological melatonin levels in healthy older people: a systematic review. J Psychosom Res 2016;86:20-27.

5. Waldhauser F, Weiszenbacher G et al. Alteration in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66(3):648-52.

6. Shigeta H, Yasui A et al. Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients. Am J Surg. 2001;182(5):449-54.

7. Auld F, Maschauer EL et al. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep med rev. 2017; 34:10-22.

8. Claustrat B, Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie 61(2015):77-84.

9. Neha K, Haider MdR. Medicinal prospects of antioxidants: a review. Eur J Med CHem. 2019;178:687-704.

10. Reiter, R.J. 1998. Oxidative damage in the central nervous system: Protection by melatonin. Prog. Neurobiol. 56: 359– 384.

11. Reiter RJ. Free radical-mediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system. Ann N Y Acad Sci. 2001;939:200-15.

12. Kvetnoy I, Ivanov D et al. Melatonin as the cornerstone of neuroimmunoendocrinology. Mol. Sci. 2022;23,1835.

13.  Akbari M, Ostadmohammadi V et al. The effects of melatonin supplementation on blood pressure in patients with metabolic disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hum Hypertens. 2019;33(3):202-209.

14. pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/9740 

15. https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/rejsemedicin-vacciner/tilstande-og-sygdomme/jetlag/ 

16. Cavallo A, Ritschel WA. Pharmacokinetics of melatonin in human sexual maturation. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1882-1886.

17. https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/udgivelser/2016/melatonin-bivirkninger-hos-boern-og-unge-et-litteraturstudie/~/media/2B30501483AD41D9A06DEDD52597DF26.ashx

18. Weishaupt JH, Bartels C et al. Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment. J Pineal Res 2006;41(4):313-23.

19. Härtter S, Want X et al. Differential effects of fluvoxamine and other antidepressants on the biotransformation of melatonin. J. Clin. Psychopharmacol. 2001;21:167-174.

20. Harpsøe NG, Andersen LPH et al. Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71:901-909.

21. https://www.indlaegssedler.dk/indlaegssedler/indlaegsseddel/36469 

22. Garaulet M, Qian J et al. Melatonin effects on glucose metabolism: Time to unlock the controversy. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(3): 192-204.

23. Akyuz E, Kullu I et al. Melatonin as an antiepileptic molecule: Therapeutic Implications via neuroprotective and inflammatory mechanisms. ACS CHem Neurosci. 2021:12(8):1281-1292.

24. -Lim S, Park S et al. Effects of exogenous melatonin supplementation on health outcomes: An umbrella review of meta-analyses based on randomized controlled trials. Pharmacological Research. 2022;176: 106052.

25. Besag FMC, Vasey MJ et al. Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review. CNS Drugs 2019;33(12):1167-1186.